1.   Os fabricantes de substâncias ativas («o fabricante») devem estabelecer, documentar e aplicar um sistema eficaz de gestão da qualidade dessas substâncias durante as operações de fabrico por eles realizadas (o «processo de fabrico»). O sistema deve prever a participação ativa do pessoal de gestão e de fabrico.

O sistema deve garantir que as substâncias ativas satisfazem as especificações em termos de qualidade e de pureza estabelecidas em conformidade com o artigo 12.o, n.o 1.

O sistema deve integrar a gestão dos riscos para a qualidade.

2.   O fabricante deve designar uma unidade da qualidade que seja independente da unidade de produção e que será responsável pela garantia de qualidade e pelo controlo da qualidade.

3.   O fabricante deve efetuar auditorias internas regulares e o acompanhamento dos resultados.

1.   O fabricante deve garantir um número suficiente de funcionários com as qualificações necessárias, adquiridas através da educação, formação ou experiência, para executar e supervisionar o fabrico de substâncias ativas.

2.   O pessoal deve pôr em prática boas práticas de higiene e de saneamento na zona de fabrico. O pessoal não deve ter acesso à zona de fabrico, desde que:

1.   Os edifícios e as instalações utilizados no fabrico de substâncias ativas devem ser situados, concebidos e construídos em moldes adequados às operações a efetuar e a facilitar a limpeza e a manutenção, tendo em conta o tipo e a fase de fabrico a que os edifícios e instalações se destinam.

As instalações e o fluxo de materiais e de pessoal através das mesmas devem ser concebidos de modo a garantir que as diferentes substâncias e materiais são mantidos separados e que não se contaminam mutuamente.

2.   Os edifícios devem ser devidamente mantidos e reparados e, bem assim, mantidos em bom estado de limpeza.

3.   As substâncias ativas altamente sensibilizantes devem ser produzidas em áreas de produção separadas.

A utilização de zonas de produção separadas pode ser considerada igualmente necessária pelo fabricante para a produção de outras substâncias ativas que possam ter potencialmente efeitos nocivos para a saúde humana, em virtude da sua potência ou da sua natureza infecciosa ou tóxica. A avaliação deve avaliar os riscos para a saúde humana decorrentes dessas substâncias ativas, tendo em conta a potência, a toxicidade e a infecciosidade da substância ativa, assim como os procedimentos de minimização do risco que se encontrem em vigor. A avaliação deve ser documentada por escrito.

Sempre que a avaliação revelar um risco de danos para a saúde humana, a substância ativa deve ser produzida em áreas de produção separadas.

1.   O equipamento utilizado no fabrico de substâncias ativas deve ser adequadamente concebido, dimensionado e localizado em função da utilização, limpeza, manutenção e, se for caso disso, saneamento a que se destina.

O equipamento deve ser construído e utilizado de modo a que as superfícies que entram em contacto com matérias-primas, materiais de base das substâncias ativas, produtos intermédios ou substâncias ativas não alteram a qualidade das matérias-primas, dos materiais de base das substâncias ativas, dos produtos intermédios ou das substâncias ativas, de tal forma que estes deixem de cumprir as especificações estabelecidas em conformidade com o artigo 12.o, n.o 1.

2.   O fabricante deve estabelecer procedimentos escritos para a limpeza do equipamento e a subsequente verificação da sua aptidão para a utilização no processo de fabrico.

3.   O equipamento de controlo, pesagem, medição, monitorização e ensaio que seja essencial para assegurar a qualidade da substância ativa deve ser calibrado em conformidade com os procedimentos escritos e com um calendário estabelecido.

1.   O fabricante deve estabelecer e manter um sistema de documentação, bem como procedimentos escritos sobre o processo de fabrico.

Todos os documentos relacionados com o processo de fabrico devem ser elaborados, revistos, aprovados e distribuídos em conformidade com procedimentos escritos.

O fabricante deve conservar registos de, pelo menos, os seguintes elementos em relação com o processo de fabrico:

A emissão, a revisão, a renovação e a retirada de documentos relacionados com o processo de fabrico devem ser controladas e os registos das suas revisão, renovação e retirada devem ser mantidos.

2.   Todas as atividades relacionadas com a qualidade realizadas durante o processo de fabrico devem ser registadas no momento em que são efetuadas. Qualquer desvio em relação aos procedimentos escritos referidos no artigo 7.o, n.o 1, deve ser documentado e explicado. Os desvios que afetam a qualidade da substância ativa ou que impedem a substância ativa de satisfazer as especificações a que se refere o artigo 12.o, n.o 1, devem ser objeto de um inquérito, que deve ser devidamente documentado, à semelhança das respetivas conclusões.

3.   Após a realização das operações de produção e controlo, o fabricante deve conservar todos os registos respetivos durante, pelo menos, um ano a contar da data de caducidade do lote. No caso de uma substância ativa com datas de reensaio, o fabricante deve conservar registos durante, pelo menos, três anos após que o lote completo tenha sido introduzido no mercado.

1.   O fabricante deve dispor de procedimentos escritos que assegurem a qualidade das matérias que dão entrada, no que respeita aos seguintes elementos:

2.   O fabricante deve dispor de um sistema para avaliar os fornecedores de matérias sensíveis.

1.   As operações de produção devem ser sujeitas a controlos a fim de monitorizar e ajustar o processo de fabrico ou verificar que a substância ativa se encontra em conformidade com as especificações de qualidade e de pureza nos termos do artigo 12.o, n.o 1. As operações de produção que são essenciais para garantir que a substância ativa satisfaz as especificações de qualidade referidas no artigo 12.o, n.o 1, devem ser efetuadas sob a supervisão visual de pessoal qualificado ou submetidas a um controlo equivalente.

2.   A pesagem e a medição das matérias-primas e dos materiais de base das substâncias ativas devem ser rigorosas e ser conduzidas de um modo que não afete a sua aptidão para utilização.

3.   As operações de produção, incluindo qualquer operação após purificação de produtos intermédios ou da substância ativa, devem ser efetuadas por forma a evitar que as matérias-primas, os materiais de base das substâncias ativas, os produtos intermédios e as substâncias ativas sejam contaminados por outras matérias.

1.   Os recipientes devem proporcionar uma proteção adequada contra a deterioração ou a contaminação da substância ativa a partir do momento em que a substância ativa é embalada até ao momento em que é utilizada no fabrico de medicamentos.

2.   O armazenamento, a impressão e a utilização de rótulos nas embalagens das substâncias ativas devem ser controlados. Os rótulos devem conter as informações necessárias para garantir a qualidade da substância ativa.

1.   O fabricante deve estabelecer especificações em matéria de qualidade e pureza das substâncias ativas que fabrica e das matérias-primas, dos materiais de base das substâncias ativas e dos produtos intermédios utilizados nesse processo.

2.   Devem ser efetuados ensaios laboratoriais para verificar a conformidade com as especificações a que se refere o parágrafo 1.

O fabricante deve emitir certificados de análise para cada lote de substâncias ativas, a pedido:

3.   O fabricante deve monitorizar a estabilidade da substância ativa através de estudos de estabilidade. Devem ser fixadas datas de caducidade ou de reensaio das substâncias ativas com base numa avaliação dos dados resultantes dos estudos de estabilidade. Devem ser mantidas amostras adequadamente identificadas da substância ativa, em conformidade com um plano de amostragem estabelecido em função do período de vida útil da substância ativa.

1.   O fabricante deve avaliar o potencial impacto sobre a qualidade da substância ativa provocado por quaisquer alterações ao processo de fabrico que possam afetar a produção e o controlo da substância ativa antes de aplicar essas alterações.

2.   As alterações do processo de fabrico que afetem negativamente a qualidade da substância ativa não devem ser aplicadas.

3.   O fabricante de uma substância ativa deve notificar, sem demora, os fabricantes de medicamentos aos quais fornece a substância ativa de quaisquer alterações ao processo de fabrico que possam ter impacto na qualidade da substância ativa.

1.   Os lotes de substâncias ativas e de produtos intermédios não conformes às especificações estabelecidas em conformidade com o artigo 12.o, n.o 1, devem ser rejeitados, rotulados como tal e sujeitos a quarentena.

2.   O fabricante que proceder a nova transformação ou modificação de lotes rejeitados de uma substância ativa que não cumpram o disposto nas especificações, ou que recupere matérias-primas e solventes para reutilização no processo de fabrico, deve respeitar os procedimentos estabelecidos em conformidade com o artigo 7.o, n.o 1, e deve proceder a controlos adequados, a fim de assegurar que:

3.   As substâncias ativas devolvidas devem ser identificadas como tal e sujeitas a quarentena.

1.   O fabricante deve registar e investigar todas as queixas relacionadas com a qualidade.

2.   O fabricante deve estabelecer procedimentos para a retirada de substâncias ativas do mercado.

3.   Caso a substância ativa retirada constitua uma grave ameaça para a saúde pública, o fabricante deve informar imediatamente as autoridades competentes.

1.   As operações de fabrico, ou relacionadas com o fabrico, a realizar em nome do fabricante da substância ativa por outra parte (a seguir, «o subcontratante») devem ser objeto de um contrato escrito.

O contrato deve especificar claramente as responsabilidades do subcontratante no que respeita às boas práticas de fabrico.

2.   O fabricante da substância ativa deve assegurar-se de que as operações efetuadas por um subcontratante cumprem as boas práticas de fabrico.

3.   As operações de fabrico, ou relacionadas com o fabrico, confiadas a um subcontratante não podem ser subcontratadas a terceiros sem o consentimento escrito do fabricante da substância ativa.